意大利贵宾

界说1：主要由活化的单核/巨噬细胞爆发，，，
，能杀伤和抑制肿瘤细胞，，，
，增进中性粒细胞吞噬，，，
，抗熏染，，，
，引起发热，，，
，诱导肝细胞急性期卵白合成，，，
，增进髓样白血病细胞向巨噬细胞分解，，，
，增进细胞增殖和分解，，，
，是主要的炎症因子，，，
，并加入某些自身免疫病的病理损伤。。。 

界说2：一种由巨噬细胞对细菌熏染或其他免疫源反应自然爆发的细胞因子。。。与滋扰素协同作用可杀死肿瘤细胞。。。 

界说3：主要由活化的单核/巨噬细胞爆发，，，
，能杀伤和抑制肿瘤细胞的细胞因子。。。增进中性粒细胞吞噬，，，
，抗熏染，，，
，引起发热，，，
，诱导肝细胞急性期卵白合成，，，
，增进髓样白血病细胞向巨噬细胞分解，，，
，增进细胞增殖和分解，，，
，是主要的炎症介质，，，
，并加入某些自身免疫病的病理损伤。。。 

肿瘤坏死由巨噬细胞渗透的一种小分子卵白。。。TNF-α主要由单核－巨噬细胞渗透；；；TNF-β主要由活化的T淋巴细胞渗透，，，
，两者有相似致热性。。。小剂量呈单峰热，，，
，大剂量呈双峰热；；；TNF在体内外均能刺激IL-1的爆发。。。不耐热，，，
，70℃ 30min失活

简介：

1975年Carswell等发明接种BCG的小鼠注射LPS后，，，
，血清中含有一种能杀伤某些肿瘤细胞或使体内肿瘤组织爆发血坏死的因子，，，
，称为肿瘤坏死因子（tumor necrosis factor,TNF)。。。1985年Shalaby把巨噬细胞爆发的TNF命名为TNF-α，，，
，把T淋巴细胞爆发的淋巴毒素（lymphotoxin,LT)命名为TNF-β。。。TNF-α又称恶质素。。。 

TNF的爆发：

（1）TNF-α是一种单核因子，，，
，主要由单核细胞和巨噬细胞爆发，，，
，LPS是较强的刺激剂。。。IFN-γ、M-CSF、GM-CSF对单核细胞/巨噬细胞爆发TNF-α有刺激作用，，，
，而PGE则有抑制作用。。。前单核细胞系U937、前髓细胞系HL-60在PMA刺激下可爆发较高水平的TNF-α。。。T淋巴细胞、T细胞杂交瘤、T淋巴样细胞系以NK细胞等在PMA刺激下也可渗透TNF-α。。。SAC、PMA、抗IgM可刺激正常B细胞爆发TNF-α。。。别的，，，
，中性粒细胞、LAK、星状细胞、内皮细胞、平滑肌细胞亦可爆发TNF-α。。。 

（2）TNF-β是一种淋巴因子，，，
，抗原和丝裂原均可刺激T淋巴细胞渗透TNF-β。。。PMA刺激RPMI1788B淋巴母细胞可渗透高水平TNF-β。。。 

TNF的分子结构和基因：

（1）人的TNF-α基因长约2.76kb，，，
，小鼠为2.78kb，，，
，结构很是相似，，，
，均由4个外显子和3个内含子组成，，，
，与MHC基因群亲近连锁，，，
，划分定位于第6对和第17对染色体上。。。1984年从HL-60、U937等细胞中克隆乐成rHu TNF-α cDNA，，，
，并在大肠杆菌中获得高表达。。。 人TNF-α前体由233个氨基酸残基组成，，，
，含76个氨基酸残基的信号肽，，，
，切除信号肽后成熟型TNF-α为157氨基酸残基，，，
，非糖基化，，，
，第69位和101位两个半胱氨酸形因素子内二硫键。。。rHu TNF-α分子量为17kDa。。。小鼠TNF-α前体为235氨基酸残基，，，
，信号肽79氨基酸残基，，，
，成熟的小鼠TNF-α（rMuTNF-α）分子量为17kDa，，，
，由156个氨基酸残基组成，，，
，第69位和100位两个半胱氨酸形因素子内二硫键，，，
，有一个糖基化点，，，
，但糖基化不影响其生物学功效。。。rHu TNF-α与rMu TNF-α有79%氨基酸组成同源性，，，
，TNF-α的生物学作用似无显着的种属特异性。。。最近有人报道通过基因工程手艺表达了N端少2个氨基酸（Val、Arg）的155氨基酸人TNF-α，，，
，具有更好的生物学活性和抗肿瘤效应。。。别的，，，
，尚有用基因工程要领，，，
，将TNF-α分子氨基端7个氨基酸残基缺失，，，
，再将8Pro、9Ser和10Asp改为8Arg、9Lys和10Arg，，，
，或者再同时将157Leu改为157Phe，，，
，改构后的TNF-α比天比自然TNF体外杀伤L929细胞的活性增添1000倍左右，，，
，在体内肿瘤出血坏死效应也显着增添。。。TNF-α和β施展生物学效应的自然形式是同源的三聚体。。。 

（2）人 和小鼠TNF-β基因划分定位于第6和第17号染色体。。。HuTNF-β分子由205个氨基酸残基组成，，，
，含34氨基酸残基的信号肽，，，
，成熟型Hu TNF-β分子为171个氨基酸残基，，，
，分子量25kDa。。。rHu TNF-β分子由202氨基酸残基组成，，，
，包括33个氨基酸残基的信号肽，，，
，成熟分子169个氨基酸残基，，，
，与Hu TNF-β有79%的同源性。。。Hu TNF-β与Hu TNF-αDNA同源序列达56%，，，
，氨基酸水平上同源性为36%。。。 

TNF的受体：

（1）TNF-R的分型：

TNF-R可分为两型：Ⅰ型TNF-R，，，
，55kDa，，，
，CD120a，，，
，439氨基酸残基，，，
，此型受体可能在溶细胞活性上起主要作用；；；Ⅱ型TNF-R，，，
，75kDa CD120b，，，
，426氨基酸残基，，，
，此型受体可能与信号转达和T细胞增殖有关。。。两型TNF-R均包括胞膜外区、穿膜区和胞浆区三个部分，，，
，胞膜外区有28%的同源，，，
，但在有包浆区无同源性，，，
，可能与介导差别的信号转导途径有关。。。TNF-R属于神经生长因子受体（NGFR）超家族。。。TNF-α和TNF-β的受体可能是统一的。。。TNF-R保存于多种正常及肿瘤细胞外貌，，，
，一样平常每个细胞受体数目有103～104，，，
，如ME-180肿瘤细胞系TNF-αR约2000/个细胞，，，
，Kd为2*10-10M。。。差别细胞外貌TNF-αR的数目和亲和力似乎与细胞对TNF-α的敏感性并不平行。。。TNF-α与响应受体连系后信号转达的机理尚不清晰，，，
，可能与活化卵白激酶C（PKC），，，
，催化受体卵白磷酸化有关。。。 

（2）可溶性TNFR

TNF连系卵白（TNF-BP）是TNFR的可溶性形式，，，
，有sTNf RⅠ（TNF-BPI）和sTNFRⅡ（TNF-BPⅡ）两种。。。一样平常以为sTNFR具有局限TNF活性，，，
，或稳固TNF的作用，，，
，在细胞因子网络中有主要的调理作用。。。Seckiner 1988年发明发热患者尿中有TNF抑制物，，，
，分子量为33kDa。。。Olsson 1989年在慢性肾功不全患者血和尿中也发明有TNF-BP。。。TNF-BP可与TNF特异连系，，，
，抑制TNF活性，，，
，如抑制其细胞毒活性和诱导IL-1爆发，，，
，可增进皮下接种Meth A肉毒的生长，，，
，可见于正常妊娠尿中。。。炎症、内毒素血症、脑膜炎双球菌熏染、SLE、HIV熏染、肾功不全时以及肿瘤时可升高。。
？？
？扇苄訲NFR可有用地减轻佐剂性枢纽炎的病理改变以及败血症休克。。。 

TNF的生物学活性

TNF-α与TNF-β的生物学作用极为相似，，，
，这可能与分子结构的相似性和受体的统一性有关。。。但有某些生物学作用方面也有差别之处。。。 

（1）杀伤或抑制肿瘤细胞

  TNF在体内、体外均能杀死某些肿瘤细胞（cytolytic action)，，，
，或抑制增殖作用（cytostatic action）。。。肿瘤细胞株对TNF-α敏感性有很大的差别，，，
，TNF-α对少少数肿瘤细胞甚至有刺激作用。。。用放线菌素D、丝裂霉素C、放线菌酮等处置惩罚肿瘤细胞（如小鼠成纤维细胞株L929）可显着增强TNF-α杀伤肿瘤细胞活性。。。体内肿瘤对TNF-α的反应也有很大的差别，，，
，与其体外细胞株对TNF-α的敏感性并不平行。。。统一细胞系可能有敏感株和对抗株如L929-S和L929-R。。。别的，，，
，靶细胞内源性TNF的表达可能会使细胞对抗外源性TNF的细胞毒作用，，，
，因此，，，
，通过诱导或抑制内源性TNF的表达可改变细胞对外源性TNF的敏感性。。。巨噬细胞膜连系型TNF可能加入对靶细胞的陕作用。。。 

TNF杀伤肿瘤的机理还不十分清晰，，，
，与补体或穿孔素（perforin)杀伤细胞相比，，，
，TNF杀伤细胞没有穿孔征象，，，
，并且杀伤历程相对较量缓慢。。。TNF杀伤肿瘤组织细胞可能与以下机理有关。。。 

①、直接杀伤或抑制作用：

TNF与响应受体连系后向细胞内移，，，
，被靶细胞溶酶体摄取导致溶酶体稳固性降低，，，
，种种酶外泄，，，
，引起细胞消融。。。也有以为TNFN激活磷脂酶A2，，，
，释放超氧化物而引起DNA断裂，，，
，磷脂酶A2抑制剂可降低TNF的抗病效应。。。TNF可或改变靶细胞糖代谢，，，
，使细胞内pH降低，，，
，导致细胞殒命。。。 

②、通过TNF对机体免疫功效的调理作用，，，
，增进T细胞及其它杀伤细胞对肿瘤细胞的杀伤。。。 

③、TNF作用于血管内皮细胞，，，
，损伤内皮细胞或导致血管功效杂乱，，，
，使血管损伤和血栓形成，，，
，造成肿瘤组织的局部血流阻断而爆发出血、缺氧坏死。。。 

（2）提高中性粒细胞的吞噬能力

　　增添过氧化物阴离子爆发，，，
，增强ADCC功效，，，
，刺激细胞脱颗粒和渗透髓过氧化物酶。。。TNF预先与内皮细胞作育可使其增添MHCⅠ类抗原、ICAM-1的表达，，，
，IL-1、GM-CSF和IL-8的渗透，，，
，并增进中性粒细胞粘附到内皮细胞上，，，
，从而刺激机体局部炎症反应，，，
，TNF-α的这种诱导作用要比TNF-β为强。。。TNF刺激单核细胞和巨噬细胞渗透IL-1，，，
，并调理NHCⅡ类抗原的表达。。。 

（3）抗熏染

　　如抑制疟原虫生长，，，
，抑制病毒复制（如腺病毒Ⅱ型、疱疹病毒Ⅱ型），，，
，抑制病毒卵白合成、病毒颗粒的爆发和熏染性，，，
，并可杀伤病毒熏染细胞。。。TNF抗病毒机理不十分清晰。。。 

（4）TNF是一种内源性热原质

　　引起发热，，，
，并诱导肝细胞急性期卵白的合成。。。TNF引起发热可能是通过直接刺激下丘脑体温调理中枢和刺激巨噬细胞释放IL-1而引起，，，
，还可通过IL-1、TNF-α刺激其它细胞爆发IL-6。。。 

（5）增进髓样白血病细胞向巨噬细胞分解

　　如增进髓样白血病细胞ML-1、单核细胞白血病细胞U937、早幼粒白血病细胞HL60的分解，，，
，机理不清晰。。。TGF-β可抑制TNF-α多种生物学活性，，，
，但不抑制TNF-α对髓样白血病细胞分解的诱导作用，，，
，甚至尚有协同效应。。。 

（6）增进细胞增殖和分解

TNF增进T细胞NHCⅠ类抗原表达，，，
，增强IL-2依赖的胸腺细胞、T细胞增殖能力，，，
，增进IL-2、CSF和IFN-γ等淋巴因子爆发，，，
，增强有丝破碎原或外来抗原刺激B细胞的增殖和Ig渗透。。。TNF-α对某些肿瘤细胞具有生长因子样作用，，，
，并协同EGF、PDGF和胰岛素的促增殖作用，，，
，增进EGF受体表达。。。TNF也可增进c-myc和c-fos等与细胞增殖亲近相关原癌基因的表达，，，
，引起细胞周期由Go期向G1期转变。。。最近报道INF-β（LT）是EB病毒转化淋巴母细胞的自渗透生长因子，，，
，抗LT抗体、sTNf R以及TNF-α能抑制EB病毒转化淋巴细胞的增殖。。。 

IL-1、IFN-γ和GM-CSF对TNF的生物学作用有显着的增强作用，，，
，可能与增添细胞TNF受体的表达有关。。。已报道一种抗TNF-α单克隆抗体，，，
，可模拟TNF-α的某些生物学作用，，，
，这种征象在其它因子中还尚未见到。。。 

TNF与临床

    应用TNF在治疗肿瘤等方面最先临床Ⅱ期试验，，，
，也可与IL-2联人事治疗肿瘤，，，
，现在以为全身用药的疗效缺乏局部用药，，，
，后者如病灶内注射，，，
，局部浓度高且副作用也较轻。。。近年来已接纳TNF基因治疗最先对黑素瘤等肿瘤举行临床验证。。。值得重视的TNF又与临床某些疾病的爆发有关。。。 

　　！！（1）熏染性休克：现在以为革兰氏阴性杆菌或脑膜炎球菌引起的弥漫性血管内凝血、中毒性休克是由于细菌内毒素刺激机体爆发过量TNF-α，，，
，引起发热，，，
，心脏、肾上腺严重损害，，，
，呼吸循环衰竭，，，
，甚至引起殒命，，，
，其TNF水平与病死率正相关。。。其发病机理可能是TNF刺激内皮细胞，，，
，导致炎症、组织损伤和凝血。。。TNF也是急性肝坏死的主要因素。。。病毒性暴发型肝衰竭外周血细胞诱生TNF，，，
，IL-1活性升高，，，
，且与病情水平相关。。。现在有关TNF介导内毒素性休克的机理还不很清晰。。。有以为TNF能增进前凝血酶原活性物质天生，，，
，抑制内皮细胞凝血酶调理毒素休克。。。TNF抗体（抗血清或单克隆抗体）在小鼠、家兔和狒狒体内均有用地阻止致死性内毒素体克的爆发。。。应用抗TNf McAb治疗脓毒症和化脓性休克已进入Ⅲ期临床试验，，，
，抗TNF嵌合抗体治疗细菌性熏染也已最先Ⅰ期临床试验。。。 

　　！！（2）恶液质：TNF-α又称恶液素（cachectin)，，，
，可诱发机体爆发恶液质。。。 

　　！！（3）TNF与病毒复制的关系：TNF还具有类似IFN抗病毒作用，，，
，阻止病毒早期卵白质的合成，，，
，从而抑制病毒的复制，，，
，并与TNF-α和TNF-γ协同抗病毒作用。。。另一方面，，，
，TNF诱导HIV-Ⅰ基因在T细胞中表达。。。TNF和HIV熏染的CD4+细胞中活化或诱导NF-κB，，，
，NF-κB连系于HIV的长最后重复序列（LTR）的增强子部位，，，
，活化HIV基因，，，
，可能与艾滋病发病有关。。。艾滋病患者单核细胞TNF-α爆发增添，，，
，血清中TNF-α水平升高。。。

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